A rák genetikailag terjed, Ilyen gyorsan terjed szét a rák - HáziPatika

A daganatok kialakulásához vezető szabályozási zavarok Dr. Kopper László A daganat a szervezet számára olyan előnytelen sejtszaporulat, amely legenyhébb formájában nem vagy alig észrevehető, súlyosabb formáiban, a rosszindulatú tumorokban azonban gyógyító beavatkozás nélkül a gazdaszervezet pusztulását okozza.

Ez annak a következménye, hogy a fontos szabályozási rendszerekben, molekuláris szinten, a gének szerkezetében és a működésüket befolyásoló szabályozó folyamatokban hibák keletkeznek.

Az előbbiek a genetikai, az utóbbiak az epigenetikai hibák. A daganatokat ezért genetikai és epigenetikai betegségeknek is nevezhetjük.

A szabályozási zavarok okai Milyen működés zavara vezet el ahhoz, hogy a sejtek a normális szabályozás alól kikerüljenek, és önállósodva felhalmozódjanak? Ez a működési zavar a sejtek keletkezésében és pusztulásának szabályozásában alakul ki, azzal jár együtt, hogy a sejtek nem tudják ellátni a feladatukat. A daganat kialakulásához ezeknek a molekuláris hibáknak fel kell halmozódniuk: részben öröklődhetnek, így a csírasejtekben és minden testi sejtben megtalálhatóak.

Ez a mai tudásunk szerint a ritkább lehetőség. Előfordulnak azonban szerzett hibák is, amelyek a méhen belüli vagy a születés utáni életben egyaránt kialakulhatnak. A hiba okozói rákkeltők származhatnak a sejten kívülről, de keletkezhetnek a sejtben is pl. A hiba és a daganat kialakulásának kockázatát sok tényező befolyásolja. Az öröklött génhibák a daganat kialakulásának esélyét növelik.

Okozhatnak azonban olyan betegséget is, amelyben biztosan kialakul a rosszindulatú daganat. Ilyen például a vastagbél családi halmozódású familiáris polyposisa, amelyből biztosan vastagbélrák alakul ki. Ezért az ilyen betegekben a vastagbélrák kifejlődése csak a vastagbél teljes eltávolításával előzhető meg. Ha a daganat kialakulásának kockázata kisebb, akkor azt kell mérlegelnünk, hogy a daganat szempontjából veszélyeztetett szerv sebészi eltávolítása vagy a beteg gondos megfigyelése előnyösebb-e.

Fertőzéssel is terjed a rák

Ez a kérdés vetődik fel a mellrák antigén breast cancer antigen, BRCA1 gén mutációját hordozók vizsgálatakor. Az emlőrák kialakulásának fokozott kockázata ezekben az egyénekben valóban fennáll, azonban a daganat kifejlődése adott betegben biztonsággal nem jósolható meg.

Ilyen például veseráknál a von Hippel—Lindau-szindróma, vagy gyermekkori vesedaganatnál a Beckwith—Wiedemann-szindróma. Előfordul az is, hogy a családban halmozottan alakulnak ki daganatok, amelyre szinte az összes daganattípusnál találhatunk példát.

Ezek az öröklődő daganatok, amelyek esetében feltétel az öröklődésmenet igazolása. A szerzett génhibák keletkezhetnek a szervezetben is, de okozhatják fizikai pl. Ezek a hatások elsősorban a DNS-ben okoznak kárt, lánctöréseket. A károsító anyagok adduktok visszafordíthatatlanul kötődnek a DNS-hez, ezért megváltoztathatják a DNS szerkezetét és adattartalmát.

Kevés olyan eset ismert, amelyre a rákkeltő által okozott génhiba a jellemző.

Világszínvonalú rákgyógyszert kutatnak Magyarországon Sokan úgy tartják, hogy a rák nagyrészt örökletes betegség, valamiféle genetikai fátum. Pedig csupán tíz, legfeljebb tizenöt százalékban okolható érte az öröklődés. És olyankor sem a rákot örököljük, legfeljebb azt a hajlamot, hogy milyen típusú genetikai hibák halmozódhatnak, vagyis a rendszer melyik eleme sérülékeny. De a rák végül is genetikai eredetű, nem?

Ilyen a p53 mutációját okozó aflatoxin, amely a kodonban fokozza a májrák kialakulásának az esélyét. A DNS-vírusok is károsítják a sejt adatkészletét azzal, hogy beépülnek a gazdasejt nukleinsav-állományába. A vírusok nemcsak a génállományt károsítják, hanem különféle módon befolyásolják a sejt működését is. Így például bizonyos vírusfehérjék gátolják a szuppresszor fehérjéket vagy a programozott sejthalált apoptosist. A vírus ugyanis nem pusztítja el a gazdasejtet, hiszen akkor önmagát nem tudja fenntartani.

Ez hozzájárul a génhibákat hordozó sejt életben maradásához, ami ellentétes a sejtműködés normális szabályozásával. Az RNS-vírusok nem épülnek be, hanem főleg fehérjéikkel befolyásolják előnytelenül a sejtműködés szabályozását, például az átírást szabályozó tényezőket, miáltal segítik vagy gátolják a gének átíródását.

A rákkeltők között a hasonlóságok mellett lényeges eltérésekkel is találkozunk.

A kémiai anyagok egy része közvetlenül rákkeltő, másik része pedig közvetetten hat, azaz — számos gyógyszerhez hasonlóan — átalakulnak, és anyagcseretermékük a károsító tényező. Érthető tehát, hogy ebben az esetben a kockázat nagyságát az anyagcserében részt vevő enzimek például a citokrómrendszer aktivitása jelentősen befolyásolhatja. Ismert, hogy ezek az enzimek különbözőek, egyénenként eltérőek, amely a rákkeltőkkel szembeni érzékenység egyéni eltérését is magyarázhatja. Ez a rendszer nemcsak a külső, hanem a szervezetben keletkezett rákkeltő anyagok átalakításáért is felelős.

A több gyógyszer hatását akadályozó multidrug-rezisztencia fehérjék is különbözőek, amelyek feladata a sejtben keletkezett, vagy oda bejutott anyagok szállítása.

Ha ezek giardiasisos mentális rendellenességek működnek, akkor bizonyos károsító tényezők nem érik el a sejten belüli kritikus mennyiséget és így a daganat kialakulásának esélye csökken.

Örökölhető-e, fertőz-e a rák? - a betegség genetikai háttere

A szervezetben több károsító tényező keletkezik, mint amennyi a környezetből a szervezetbe jut. Az egyik feltételezés szerint az a tény, hogy a daganatok keletkezésének legfőbb kockázati tényezője az életkor, arra utal, hogy az élet során a sejtekben keletkező és a makromolekulákat károsító reaktív oxigéngyökök a génállományban folyamatosan hibákat okozhatnak.

Más felfogás szerint az öregedés során főleg a sejtközötti állomány, a sejtek kapcsolata és környezetükhöz való viszonya változik meg. Ennek a feltételezésnek ellent mond az, hogy 80 életévnél idősebbekben a daganatok ritkábbak és klinikai lefolyásuk is enyhe. Az életkor és a daganatok előfordulása közötti összefüggés tehát összetett.

Rák (betegség)

Ez a korfüggőnek hitt daganatokra is vonatkozik, például az emlőrákra vagy a prostatarákra, amelyekben az évek előrehaladtával egyre nyilvánvalóbb az endokrin szabályozás zavara. A fiatalabb korban kialakuló daganatos betegségek viszont gyorsabb lefolyásúak, bár ebben az életkorban a szervezet ellenállóképessége még jobbnak gondolható. Szinte mindegyik szerv idült gyulladása kockázati tényezőt jelent. A gyulladás állandóan pusztítja a sejteket, amelyekből ugyan nem alakul ki daganat, viszont sok szövet, különösen a hámsejtek erre a hatásra újraképződéssel vagy sejtburjánzással válaszolnak.

Az állandó károsodás miatt a szerkezet nem áll helyre, ezért a sejtek hiábavaló újraképződése hibák forrása lehet. Erre utal az idült hepatitis — fibrosis — cirrhosis eseménysor, illetve a metaplasia, a dysplasia, majd a májrák kialakulása. Hibák génszinten keletkeznek. Kérdéses azonban, hogy ez miképp járul hozzá a daganat keletkezéséhez, növekedéséhez és terjedéséhez. Melyik működésnek kell károsodnia ahhoz, hogy ez az eseménysor kialakuljon?

Nyilvánvalóan kritikus génekről és termékeikről lehet szó, hiszen a DNS-ben keletkező hibák a szabályozás proliferáció és apoptosis szempontjából érdektelen szakaszokat is érinthetnek.

A szabályozás módjai Sejtjeinknek a normális működéshez jelekre szignálokra van szükségük, amelyek származhatnak a közeli vagy távolabbi környezetből parakrin vagy endokrin jelekde keletkezhetnek a sejtben is autokrin jelek. Ezek hatására a sejtek proliferációval, apoptosissal vagy különböző működéssel egyaránt válaszolhatnak.

A sejteknek a jelekre adott válasza, döntése sok egymásra ható géntermék összesített működésének az eredménye. A szabályozásban azonban hibák jelenhetnek meg, olyan génhiba is keletkezhet például, amelyik megváltoztatja a gén szerkezetét és ezzel a működését is. Megváltozhat a géntermék mennyisége is, sok vagy kevés egyaránt lehet. A klinikai teendő szempontjából néhány jellegzetes példa a következő: Gyakran előfordul az, hogy a génhiba miatt a géntermék függetleníti magát a normális szabályozástól.

Így például a jelfogó receptoramely normális körülmények között a hozzá kötődő jel ligand hatására aktívvá válik, megteszi ezt anélkül is.

Ez történik számos tirozinkináz-jelfogóval, például az EGFR-rel epidermalis növekedési faktor receptoramely állandósítja a sejtben a proliferációra való serkentést. Mivel ez elég sok daganatban, főleg hámeredetűben fordul elő, logikus lépésnek tűnik a mutáns EGFR gátlása, amely a mai célzott kezelés egyik legkedveltebb módja. Az is előfordulhat, hogy bár a jelfogó elveszti a jelkötő sejten kívüli részét, mégis képes aktivitásra. Génhiba mutáció sokszorozódása és áthelyeződése miatt sok olyan gén működése változik meg, amelyek a végrehajtásban, a sejtciklus menetében kulcsfontosságúak.

Ilyenek a ciklinek, a ciklinfüggő kinázok. Hiba keletkezhet a jelátviteli útban is úgy, hogy valamely következményes lépésnek az aktiválódásához nincs szükség utasításra. Ennek klasszikus példája a K-RAS, amelyet a foszforiláció normális körülmények között be- vagy kikapcsol. A mutáns A rák genetikailag terjed állandóan bekapcsolt állapotban marad, azaz a sejtet burjánzásra serkenti. Ez a folyamat a klinikai gyakorlatban akkor játszik szerepet, ha az adott génhiba a daganatsejt működése szempontjából fontos.

Előfordulhat az is, hogy a génhiba miatt sok géntermék keletkezik a szabályozás szempontjából rosszkor és nem megfelelő mennyiségben. A jelfogó csak páros formában működik, és ha sok a HER2, akkor a sejt felszínén a normálisnál és a szükségesnél több aktív jelfogó keletkezik.

A HER2 gátlása sokszorozódás esetén ma már például az emlőráknál része a kezelési mód megválasztásának, amelyhez azonban a génhibát igazolnunk kell. A kimutatást megnehezíti az, ha a HER2 sejten kívüli része hiányzik pös formade károsodhat a gátlószer bekötődése is.

Másik példa a A rák genetikailag terjed B-sejtes lymphoma 2 t 14,18 áthelyeződés miatti túltermelése. A BCL2 az a rák genetikailag terjed leghatékonyabb apoptosis ellenes fehérje. Erre azonban akkor is szükség lenne, ha a sejt a génhibával együtt osztódni szeretne.

Ezt a természet nem engedi meg, például a p53 révén, amely a génhibát felismerő rendszer része, és normális körülmények között a sejtet a sejtciklusban megállítja. Ezzel időt ad a hibajavító rendszernek a hiba kijavítására. Ha ez nem sikerül, akkor aktiválja az apoptosist azért, hogy ne keletkezzenek génhibás leánysejtek. Daganatokban ez a folyamat elmarad, ezért a daganatsejtek a génhibákkal együtt életképesek maradnak és szaporodnak.

A BCL2 túltermelése azonban nemcsak a rákkeltők okozta génhibák továbbélését teszi lehetővé, hanem a kezelés miatti sejtpusztulást is gátolja, tehát a kezelés eredménytelenségének egyik oka is lehet. A BCL2 gátlása eddig nem volt sikeres. Ennek egyik magyarázata, hogy gátlása esetén az apoptosis ellenes molekulák családjának egy másik tagja aktiválódhat és átveheti a szerepét.

Más jelátviteli utakkal is megtörténhet hasonló szerepcsere. Az előzőekben bemutatott génhibák a daganatsejt túlélését segítik. Előfordul azonban az is, hogy a daganat túlélését, terjedését a gének inaktívvá válása pl.

Eltűnésük nem ritkán kisebb-nagyobb kromoszómarészekkel történik. A számbeli vagy szerkezeti hibák miatt a kromoszómák bizonytalanná válnak instabilitás és így egyre könnyebben jelennek meg újabb hibák.

Ilyen gyorsan terjed szét a rák

A génhibák a korábbi példákban a működés bővülése révén érvényesülnek. Ezeket onkogéneknek nevezzük, a normális szabályozásban szereplő formákat pedig protoonkogénnek.

A közvetetten, a működés elvesztésével ható génhibák a szuppresszor géneket érintik, amelyeket ezért tumorszuppresszor géneknek nevezünk. A szuppresszor génekben mindkét allélnak károsodnia kell ahhoz, hogy a működés kiessen sokszor az egyik allélhiba öröklött. A p53 hiánya az emberi daganatokban gyakori. Korábban dominánsan ható onkogénnek gondolták, mert a fenotípusban már az egyik allél hibája esetén is megjelenik és befolyásolja a működést. Kiderült azonban az, hogy a p53 olyan szuppresszor gén, amelyben már az egyik hibás allél is zavart okoz a működésben.

Ilyen a legtöbb ciklinfüggő kinázt gátló molekula is. A p53 esetében a normális allél termékét a mutáns allél közömbösíti, amely azt is magyarázza, hogy miért sikertelenek a p53 működésének pótlására irányuló próbálkozások. Kulcsszereplő a retinoblastoma fehérje prB is, amely a sejtciklus egyik ellenőrző pontját, a G1-S átmenetet vigyázza Ha ez a fehérje nem a rák genetikailag terjed, akkor a sejt a génhibával együtt átjuthat ezen a ponton.

Sok esetben hiányzik a PTEN is, amely normális körülmények között a főleg növekedési jelfogók jelét vivő lipid-kináz úton akadályozza meg a PI3K-t foszfoinozitolkináz szabályozó jelátvitelt.

Fékezhető a daganatok terjedése?

Az AKT túltermelése sem ritka a daganatokban. Ha a PTEN hiányzik, ez az út a daganatsejtek életben maradását és szaporodását támogatja, megnehezítve ezzel a kezelés eredményességét is. A PTEN hiánya ezért rossz kórjóslatot jelent. Különböző daganatokban számos ilyen gátló molekula hiánya vált ismertté.

A retinoblastoma RB út.

A rák genetikai eredetű, de ritkán öröklött betegség

Az egyes hibás működések különböző daganatokban játszanak fontos szerepet. Az RB-út fontos célállomása az E2F-család, amely aktiválhat túlélést támogató, ezek hiányában pedig proapoptotikus géneket.

A külső környezet gyakran használja az RB-utat Jelek és jelutak egy képzeletbeli humán tumorban egyszerűsített vázlat, de a kezelés szempontjából sok fontos molekuláris célpontot mutat be.

Az AKT azért szerepel részletesebben, hogy a szabályozás bonyolultságát érzékeltesse; majdnem minden részt vevő rendelkezik hasonló kapcsolatrendszerrel. Ép körülmények között a génhibák kijavításában a sejtet hibajavító rendszerek segítik. E rendszerek elégtelen működése elősegíti a génhibák felhalmozódását.

Ez veleszületetten pl. Elégtelenné válhat a rendszer működése akkor is, ha sok hiba keletkezik. Nyilvánvalóvá vált, hogy a daganat kialakulásához és növekedéséhez több kritikus génhibának kell jelen lennie.

Rák: génjeinkben hordozzuk a sorsunkat?

Egyes nézetek a rák genetikailag terjed szolid daganatokban e hiba három jelátviteli útban is megjelenik, vérképzőrendszeri daganatokban pedig egyben. Az általánosítás azonban azért is óvatosságra int, mert a daganatok növekedésük során további génhibákat halmozhatnak fel, amelyet éppen a hibajavító rendszer zavara segíthet elő. Ezt nevezik genetikai genomikai bizonytalanságnak instabilitásnak.

A daganatok genetikai változékonysága a klinikai gyakorlatban számos ellentmondás forrása. A daganat a rák genetikailag terjed szempontjából fontos génhibák felismerése nem könnyű, és sokszor csak a rák genetikailag terjed feltételezett célpont elleni sikeres kezelés igazolja a hiba jelentőségét. Az újabb génhibák megváltoztathatják a kezelés célpontját is, amely a kezelés hatástalanságához rezisztencia vezethet.

A tirozinkináz jelfogó gátlók közül a kis molekulatömegű gátlók a jelfogók sejten belüli részét támadják. Újabb génhiba úgy változtathatja meg ezt a térszerkezetet, hogy ahhoz a gyógyszer többé már nem tud kötődni.

Kérdéses az is, hogy a génhibák a daganat terjedése közben változhatnak-e és így az elsődleges és az áttéti daganat génhibái vagy egyéb molekuláris jelzői pl. A daganat génszintű jellemzése és a kezelés célpontjának megválasztása legtöbbször az elsődleges daganat alapján történik, ezért az áttétek kezelésre adott válasza nem biztos.

Az elsődleges és az áttéti daganatok közötti hasonlóság azonban gyakoribb, mint az eltérés. A jelenség azonban létezik és felveti azt az igényt, hogy az áttétekben is határozzuk meg a kezelés célpontját. A több célponton ható gyógyszerek kifejlesztése ezért is sürgető feladat. A a helmint fertőző tünetei molekuláris szinten tehát igen változékonyak és kialakulásukhoz, növekedésükhöz, terjedésükhöz több kritikus génhiba szükséges.

Mivel magyarázható az a klinikai tapasztalat, amely szerint az egyetlen célpontra irányuló szer monoterápia is hatékony lehet? Az lehet az oka, hogy olyan daganatok is vannak, amelyeknek a túlélése egyetlen génhibán múlik. Az ismétlődő nukleotid sorrendből álló végeken ez a megkettőződés elmarad, ezért a kromoszómákba csomagolt DNS-szálak minden osztódás után rövidebbek lesznek.

A rák genetikailag terjed az az eredménye, hogy kritikus rövid szakaszt elérve, tovább nem képesek szaporodni.

A telomeráz enzim ezt a hiányzó véget telomer kezeli, biztosítva ezzel a korlátlan osztódási képességet. A daganatoknak éppen ez a halhatatlansága immortalizáció fenyegető. A humán daganatok túlnyomó többségében a telomeráz aktivitása növekedett.

Ezért a telomeráz a kezelésben célpont lehetne, az eddigi próbálkozások azonban eredménytelenek. Daganatőssejtek A halhatatlanság felkeltette az érdeklődést az őssejtek iránt, amelyekben normális körülmények között szintén kimutatható telomeráz aktivitás.