belgyógyász, endokrinológus

Neuroendokrin rák metszel. Neuroendokrin daganatok | Dr. Tóth Miklós

Prognosztikus markerek Absztrakt Az integrin α 6 β 4 egy celluláris adhéziós molekula, amely az extracelluláris mátrixban kötődik a lamininokhoz, és a hemidesmoszómák képződését idézi elő. A karcinóma előrehaladása során az α 6 β 4 integrin felszabadul a hemidesmoszómákból, ahol ez akkor jelezheti, hogy elősegíti a tumor progressziójának több aspektusát, beleértve a proliferatív jelátvitelt, a tumor inváziót neuroendokrin rák metszel a metasztázisokat, az apoptózis elkerülését és az angiogenezis stimulálását.

Ezenkívül drámai módon módosítja a transzkriptátumot egy invazív fenotípus felé az invázió és a metasztázishoz kapcsolódó fehérjék, például az SA4 és az autotaxin promóter DNS demetilációjának neuroendokrin rák metszel, és felfelé szabályozza és aktiválja a kulcsfontosságú tumor-promóciós transzkripciós faktorokat, például az NFAT-eket és az NF-KB-t. Az α 6 β 4 integrin expresszióját számos humán rosszindulatú daganatos betegségben vizsgálták, ahol túlzott expressziója agresszív viselkedéssel és rossz prognózissal jár.

Ez a felülvizsgálat az integrin α 6 β 4 expressziós mintázatát és prognosztikai jelentőségét értékeli az emberi malignitásokban, és leírja az α 6 β 4 integrin kulcsjelző funkcióit, amelyek hozzájárulnak a tumor progressziójához.

Fő Az integrinek olyan sejtes adhéziós molekulák, amelyek az extracelluláris mátrix ECM komponensek és a kiválasztott sejtadhéziós molekulák receptoraként szolgálnak. Az integrinek az extracelluláris környezetből a sejtek belsejébe integrálódó képességeiknek nevezik, ezért a sejtek a környező adhéziós molekulákhoz való rögzítéséért felelősek, miközben a növekedési faktor receptorokból és más extracelluláris ingerekből származó jeleket erősítik és erősítik.

Ezek a transzmembrán fehérjék lehetővé teszik a sejtek számára, hogy érzékeljék és neuroendokrin rák metszel a környezetükre, és így kritikus szerepet játszanak a normális sejtfunkciók fenntartásában, mégis szerepet játszanak az emberi malignusok inváziójának és metasztázisainak előmozdításában.

  1. A neuroendokrin daganatok biokémiai markerei
  2. Steve Jobs

A humán genomban 18 α és 8 β alegység van, amelyek korlátozott kombinációban kombinálódnak, hogy 24 integrin receptorot kapjanak, amelyek mindegyike saját specifitással rendelkezik a kiválasztott ECM vagy celluláris adhéziós fehérjék számára áttekintésre lásd Hynes 1 és Barczyk et al. Az α 6 alegységet tartalmazó integrinek a laminin receptorok, amelyekben az a6 alegység párosíthat a β1 vagy β 4 alegységgel.

Ezzel szemben az integrin β4 alegység csak az α 6 alegységgel, 1, neuroendokrin rák metszel, 4- vel párosíthat, így β 4 alegység expressziója előrejelezhető az integrin α 6β4 expressziójára. Az α 6 β 4 integrin túlnyomórészt epiteliális sejtekben expresszálódik, ahol a bazális membrán mellett elhelyezkedő bazális felületen van jelen, és a hemidesmoszómák képződését idézi elő. Ezek a stabil tapadások kritikusak az epiteliális monorétegek integritásának szempontjából. Ezzel a funkcióval ellentétben az integrin α 6 β 4 jelátvitel különböző rákokban elősegíti az invazív és metasztatikus fenotípust.

Ezt a funkcionális változást az integrin β 4 alegység citoplazmatikus farka foszforilációja közvetíti, amely a hemidesmoszómákból felszabadítja az α 6 β 4 integrint, és lehetővé teszi az integrin számára, hogy elősegítse az invazív jelátvitelt a növekedési faktor receptorokkal való együttműködés és a transzkriptom megváltoztatása révén, amely viszont elősegíti a tumor progresszióját.

a leghatékonyabb parazitaellenes szerek

Az integrin β4 alegység különbözik a többi integrin alegységtől, hogy különösen hosszú citoplazmatikus jelátviteli doménnel rendelkezik. A β4 hosszú citoplazmatikus doménje strukturálisan elkülönül más ismert receptoroktól, de több különálló domént tartalmaz, beleértve a Calx- P domént, négy fibronektin III típusú ismétlést, egy összekötő szegmenst és a C-terminális farokot.

A neuroendokrin daganatok biokémiai markerei

Teljes méretű kép Az alapmembránnal szomszédos normál sejtek alapfelületén az integrin α 6β4 kötődik a lamininokhoz az ECM-ben, és elősegíti a stabil tapadást a hemidesmoszómák kialakulása révén. A hemidesmoszómák olyan nagy adhéziós komplexek, amelyek az epiteliális sejtek alapréteget rögzítik az alapmembránhoz. Bár feltételezték, hogy más integrinek képesek kompenzálni az integrin α 6 β 4 veszteségét, az egérmodelleken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ez nem így van.

Ezek a megfigyelések hangsúlyozzák az integrin β 4 alegység fontosságát az epiteliális — ECM csomópont integritásának fenntartásában. A sebgyógyulás során a hemidesmoszómákat le kell bontani, hogy lehetővé tegyék, hogy a vezető élek a sebbe vándoroljanak. Ez az eljárás a növekedési faktor receptorok, például az epidermális növekedési faktor receptor EGFR és az integrin β 4 citoplazmatikus farok közvetlen foszforilációja útján történő stimulálás útján történik, a protein kináz C 7, 8, 21 alkalmazásával.

Az a6p4 integrin és a hemidesmoszómák szintén azt neuroendokrin rák metszel, hogy szerepet játszanak a sejtek kontextusbeli orientációjában. Amikor a sejtek nem tapadnak a megfelelő extracelluláris mátrixokhoz, akkor az apoptózis speciális formája, anoikik néven ismert.

hpv vakcina mellékhatások nz

Nevezetesen, amikor a kaszpázok aktiválódnak, a β4 citoplazmatikus farok hasad, ami apoptózishoz vezet. Amint az emlő- és hasnyálmirigy-rákban is látható, ez az integrin elősegítheti a tumor progresszióját transzkripciós szabályozás útján, és kimutatták, hogy növeli az invazív és metasztatikus fehérjék, Mik a férgek a kisgyermekekben? például az epiteliális vagy mesenchymális átmeneti EMT fehérje SA4 más néven metasztazin expresszióját.

Az α 6 β 4 integrin által aktivált rák előrehaladással összefüggő jelátviteli útvonalak. Az integrin α 6β4 aktiválhat többszörös jelátviteli kaszkádokat akár közvetlenül a ligandin laminin kötésével, akár több növekedési faktorból származó jelek amplifikálásával. Ezen útvonalakon keresztül továbbfejlesztett jelátvitel hozzájárul a tumor progressziójához a fokozott proliferáció, a sejtek túlélése, az invázió és a metasztázis szempontjából.

Nevezetesen, az a6p4 neuroendokrin rák metszel tumorszuppresszorként hathat, ha egy vad típusú p53 jelenlétében az apoptózist elősegíti. Emiatt az α 6 β 4 integrin gyakran túlzott mértékben expresszálódik elsősorban olyan tumor típusokban, ahol a p53 mutációk kiemelkedőek, mint például a hasnyálmirigy és a bazális szerű emlőrák. Teljes méretű kép Invazív jelzőfunkciók Úgy tűnik, hogy az a6p4 integrin közvetítő sejtekbe a bázismembránra ható integrin α 6β4 közvetítője az integrin α 6β 4 sejtmigrációban való részvételét érinti.

A nyilvánvaló ellentmondás ellenére számos tanulmány megerősítette, hogy az α 6 β 4 integrin felelős a vándorló és invazív viselkedés előmozdításáért a karcinóma sejtekben. Ennek a jelenségnek a lehetséges magyarázata a sebgyógyulásban betöltött normális szerepéből származik, a fentiekben leírtak szerint 14, 20, A vastagbél- és mellkarcinómavonalak korai tanulmányai azt mutatták, hogy az α 6 β 4 integrin expressziója hozzájárul a tumorsejtek invazivitásához.

Betegtájékoztató Mit értünk neuroendokrin daganatok alatt?

Nevezetesen, ez volt az első alkalom, hogy a PI3K-t a rákbetegség inváziójában érintették. Ezt az eredményt később további 39, 40, 41 jelentésekben megerősítettékbár az α 6 β 4 integrin aktiválásának pontos mechanizmusa kezdetben megfoghatatlan maradt. Az integrin β4 alegység citoplazmatikus doménje nem tartalmaz konszenzuskötő motívumot a PI3K szabályozó alegységéhez, így az integrin β 4 alegység közvetlen aktiválása nem valószínű. Egy további mechanizmust írtak le, ahol az a6p4 integrin együttműködik az ErbBvel a PI3K-függő invázió elősegítésére.

Végül bebizonyosodott, hogy az α 6 β 4 integrin lokalizálódik a plazmamembránban lévő lipiddarabokba, amelyek lehetővé teszik a PI3K aktiválását, elősegítve a szoros kölcsönhatásokat más receptor tirozin kinázokkal. A kis GTPázok Rho családja nagymértékben szabályozza a sejtmotilitáshoz szükséges aktin-citoszkeleton átszervezését.

Nevezetesen, az α 6 β 4 integrin együttműködhet a 45 növekedési faktor receptorokkal és egyéb 23 integrinekkel a Rac1 aktiválásához. Nevezetesen, a RhoA hagyományos funkciója a feszültségszálak létrehozása a neuroendokrin rák metszel fodrozása helyett, ami arra utal, hogy az α 6 β 4 baktériumok 1 vizelet megváltoztathatja a RhoA funkcióját a tumor invázió elősegítése érdekében.

Az a6p4 integrin több receptor tirozin-kináz és G-fehérje-kapcsolt receptoron keresztüli jelátvitelt erősít a tumorsejtek proliferációjának és inváziójának elősegítése érdekében. Különösen a kooperatív jelátvitelt azonosították az integrin a6p4 és az EGFR család több tagja között. Az EGFR és az α 6β 4 integrin szintén kimutatták, hogy kolokalizálódnak az EGF stimulációnak alávetett karcinóma sejtek élén, és kölcsönhatásukat gátolta a kurkumin, a kurkuma jelenléte.

Erzsébetnek 20% esélyt adtak csupán az orvosok egy neuroendokrin tumor miatt

Kimutatták, hogy az integrin α 6 β 4 többszörös emlőráksejtvonalakban is kötődik az ErbBhez, még akkor isha a jelentések ellentmondanak abban, hogy az integrin α 6 β 4 expresszió korrelál-e az ErbB-2 fehérje túlzott expressziójával a betegből származó karcinóma szövetek. Ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy az β 4 integrin alegység komplexet képez ErbBvel és erősíti az ErbB-2 jelátvitelt.

Emellett kimutatták, hogy az α 6 β 4 integrin szabályozza az ErbB-2 expresszióját a transzláció befolyásolásával.

vastagbél méregtelenítés fogyás céljából

Ezek az eredmények különösen figyelemre méltóak, mivel az ErbB-2 amplifikáció elősegíti az emberi rosszindulatú daganatok, például az emlőrák kialakulását, és az agresszív viselkedéshez kapcsolódik. További vizsgálatok azt mutatták, hogy bár az α 6 β neuroendokrin rák metszel integrinnal való interakció hozzájárulhat a c-Met-függő invázióhoz, az integrin α 6 β 4 és c-Met is képes önállóan elősegíteni az inváziót.

Kimutatták, hogy Ron ' recepteur d'origine nantais 'a c-Methez szorosan kapcsolódó tirozin-kináz receptor integrál α 6 β 4 komplexet alkot, amely a hemidesmoszóma szétszerelését és az α 6β 4 integrin mozgását indukálja a motilitásra szerkezetek. Normális epitéliában az integrinek kritikusak a sejtnövekedés és a túlélés fenntartásában, mindaddig, amíg megfelelő kapcsolatot tartanak fenn az ECM-mel. Bár az integrin β4 alegység tumor-szuppresszív funkcióit azonosították a hólyag, 64 vastagbél, 65 és mellkarcinóma 66 sejtvonalakban, számos további vizsgálat kimutatta, hogy a neuroendokrin rák metszel 4 integrin elősegíti a sejtek túlélését.

A korai kísérletek azt mutatták, hogy az integrin β4 alegység expressziója a vastagbélrák sejtvonalban, az RKO megnövekedett apoptózishoz vezetett, így támogatva azt az elképzelést, hogy az α 6 β 4 integrin tumorszuppresszorként működik.

a férgek megnyilvánulása gyermekeknél

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az α 6 β 4 integrin magas szintjét expresszáló tumorok a p53 funkció elvesztésével összefüggésben rezisztensek az apoptózissal, és ezért agresszívabb klinikai folyamatot mutatnak. Érdekes módon a pmutációk és az a6p4-integrin közötti összefüggés számos agresszív humán rosszindulatú daganatban van jelen, köztük a bazális-szerű emlőrák, a fej és a nyak laphámrák, valamint a hasnyálmirigy ductalis adenokarcinóma.

Az integrin β4 alegység jelátviteli tartományában deléciót hordozó knockout egerekkel végzett vizsgálatok csökkent retenciós angiogenezist mutattak egy retina neovaszkularizációs modellben, és kisebb és kevésbé vaszkuláris tumorokat fejlesztettek ki szubkután beültetés után. Az α 6 β 4 szerepe a transzkripciós neuroendokrin rák metszel Az integrin α 6β4 szabályozza a karcinóma invázió és metasztázis szempontjából fontos molekulák expresszióját.

Az aktivált T-sejtek NFAT-eit vagy nukleáris faktorjait az α 6 β 4 integrin transzkripcionálisan szabályozza és a hajtó karcinóma inváziót szabályozza. Érdekes, hogy az α 6β4 integrin expressziója az MDA-MB sejtekben több mint gén megváltozott expressziójához vezet. A későbbiekben a TSP és az A9 komplexek azonosnak bizonyultak az α 6 β 4 integrinnal.

Az immunhisztokémiai festés a betegből származó szövetekben megerősíti, hogy számos rákban az α 6β 4 integrin expressziója és lokalizációja megváltozik amint azt a 3. Az integrin β 4 expressziójának megváltozott lokalizációja invazív mellkarcinómában. Egy hígított csatornában, amely jóindulatú oszlopos sejtváltozással rendelkezik balraa β 4 integrint expresszálják a csatornát körülvevő myoepithelialis sejtekben, de a luminális sejtekben nincs.

A behatoló karcinóma-sejtek szomszédos fészkei jobbra a β 4 integrin megnövekedett expresszióját mutatják.

Milyen betegsége volt Steve Jobs-nak?

Az immunhisztokémiai festést a fent leírt B antitest alkalmazásával végeztük. A barna festés az β4 integrin pozitív expresszióját jelenti.

Teljes méretű kép Az integrin β 4 expresszióját vizsgáló tanulmányok a betegből származó szövetekben, néhány ráktípusban ellentétes eredményeket kaptak. Nem világos, hogy ezek az ellentmondásos megállapítások a neuroendokrin rák metszel méretére, a vizsgált rák altípusra vagy a kimutatási módszerre vonatkoznak.

Egyes kutatók beszámoltak inkonzisztens immunhisztokémiai festésről az integrin β4-hez formalin-fixált paraffinba ágyazott szövetrészekben. Csoportunk megállapította, hogy az integrin β 4 alegység immunhisztokémia különösen érzékeny az antigén visszakeresési folyamatára.

Ezenfelül a különböző vizsgálatok számos klonális antitestet alkalmaztak az integrin β 4 expressziójának kimutatására, amelyek részben magyarázhatják a jelentett festési minták variabilitását.

"Nincs rá ok, hogy ne a szívedet kövesd"

Az alábbiakban az integrin α 6 β 4 klinikai összefüggéseit tárgyaljuk különböző humán rosszindulatú daganatokban, megjegyezve, hogy hol vannak egyetértés az irodalomban. Az immunhisztokémia által leírt kihívások miatt a génexpressziós profilozás kiváló alternatívát jelent, amely lehetővé teszi az integrin β 4 expresszió kvantitatív értékelését.

stádiumú petefészekrák

Az egyik vizsgálatban a szöveti mikroarray TMA szakaszok gén expressziós profilját és immunhisztokémiáját alkalmazták, hogy bemutassuk, hogy a β 4 integrin túlzottan expresszálódik a bazális-szerű emlőrákban. Ez a megállapítás különösen figyelemre méltó, mivel a bazális-szerű emlőrák agresszív altípus, amely egy rosszindulatú prognózishoz kapcsolódik.

Ez az integrin " β4 aláírás" egy prognosztikai indikátor volt, amely előrejelezheti mind a csökkent túlélést, mind a csökkenést négy emlőrák-csoportban az ismétlődés ideje.

Más vizsgálatokban azt találtuk, hogy az integrin β4 mRNS expresszió pozitív drogférgek férfiaknak mutat a nukleáris fokozattal és a tumor méretével, 53 és a megnövekedett integrin α 6 β 4 fehérje expresszióval összefüggésben van a csökkent túléléssel. Az integrin α 6β4 és Net1 együttes expressziója, a RhoA guanin nukleotidcserélő tényezője szintén összefüggésbe hozható a távoli metasztázismentes túléléssel.

orvosság sok féreg ellen

Ez a megfigyelés a fagyasztott minták immunhisztokémiai nehézségei miatt következhet be, vagy összefüggésben lehet azzal, hogy ezeket a vizsgálatokat az emlődaganatok modern alosztályozása előtt végezték el. Mivel az integrin β4 túlexpresszió gyakoribb a hármas negatív emlőrákokban és a hármas negatív daganatok a mellrákok kisebbségét képviselik, ezek a vizsgálatok nem tartalmazták megfelelő számú neuroendokrin rák metszel negatív esetet az integrin β 4 túlexpressziójának kimutatására.

Ezek közül a korai vizsgálatok közül kettő arról számolt be, hogy az integrin β4 expresszió hiányzott minden vizsgált invazív emlőrákban, 82, 87, míg a másikban erős integrin β 4 festést találtak csak egy kis mellrákos alcsoportban. Egy másik jelentés szerint az integrin β 4 expresszió hiányzott a DCIS neoplasztikus sejtjeiben, és csak a maradék myoepitheliumban volt kimutatható.

Húgyhólyagrák A hólyagrákban az integrin β 4 expresszióját vizsgáló vizsgálatok azt mutatják, hogy az átmeneti sejtkarcinómák egy részében túlzott mértékben expresszálódik, és azt javasolja, hogy prognosztikai markerként alkalmazzuk. Egy korai vizsgálat szerint a normális urothelium integrin α 6 β 4-ben az urothelialis sejtek alaprétegében expresszálódik, ahol ez az expresszió erősen polarizált és a lamina propria csomópontra lokalizálódik.

A háziorvosi gyakorlat számára fontos laboratóriumi preanalitikai tényezők Ezen anyagok némelyike specifikus klinikai tünetegyüttest okoz. Fontos, hogy képesek legyünk a klinikai kép alapján azonosítani a legjobban alkalmazható markereket, ezzel ugyanis időt és pénzt takaríthatunk meg: gyorsabban felállítható a diagnózis, és az anyagi forrásokat is ésszerűen használhatjuk fel. A markerek emellett jó szolgálatot tehetnek a betegség felismerésében, a terápiás válasz nyomonkövetésében és a prognózis meghatározásában. A biokémiai markerek olyan hormonok és aminok, melyeket a tumorok kiindulópontjául szolgáló enterokromaffin EC sejtek termelnek. Ezek némelyike egyik tumortípusra sem jellegzetes, hanem a NET-ek többsége termeli és kiválasztja, míg más biokémiai markerek specifikusabbak a daganat típusára.

Egy másik csoport által végzett vizsgálatban 57 betegnél vizsgálták az ín 6 β 4 integrin expresszióját húgyhólyag-daganatokban; mindegyik esetet az integrin α 6β4 negatív, gyenge vagy erős expressziójával csoportosították, ahol a helmint lista az expresszió, amely a leginkább hasonlít a normális urotheliumhoz.

Egy másik vizsgálatban az integrin β 4 expresszióját a nem izomzat invazív hólyagrákos betegek csoportjában vizsgálták, és megállapították, hogy az integrin β 4 expressziós szintje független volt az intravesicalis recidívának a transzuretrális rezekció után.

A többszörös jelentések megerősítették, hogy a β 4 integrin erősen foldigilis mikroszkóp alatt a méhnyak invazív laphámsejtes karcinómájában. A szerzők azt írják le, hogy a normális neuroendokrin rák metszel nyálkahártyában az integrin β4 expresszió a sejtek bazális rétegébe lokalizálódott az epitélium alaprétegében.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a β 4 integrin korai szerepet játszhat a preinvazív daganatok neuroendokrin rák metszel és növekedésének elősegítésében.

Az invazív méhnyakrák a jól, mérsékelten és rosszul differenciált laphámsejtes karcinómát, valamint három endocervikus adenokarcinómát tartalmazott. Az β4 integrin diffúz expresszióját minden invazív karcinóma 20 esetben azonosították.

Steve Jobs: A neuroendokrin hasnyálmirigyrák

A fej és a nyak SCC-vel rendelkező 82 betegének korai tanulmánya megállapította, hogy az UM-A9 antigén erős expressziója később azonosítva az α 6β 4 integrinnak a korai relapszussal és a beteg túlélésével csökkent. Egy másik vizsgálatban az integrin β4 expresszióját az SCC-kben a normál squamous nyálkahártyához viszonyítva felfelé szabályozták, bár összefüggést találtunk az integrin β4 expresszió elvesztése és a csomó metasztázisok jelenléte között.

Ezek közül a jelentések egyike kimutatta, hogy az integrin β 4 gén expressziója 66 betegnél egy kohorszban csökkent a túléléshez. Egy nagyobb vizsgálatban a fokozott integrin β 4 gén expresszióját a nyirokcsomó-metasztázisok, távoli metasztázisok és a beteghalál jelenléte okozta egyváltozós elemzéssel, és független távoli metasztázisok előrejelzője volt a többváltozós elemzés során. Az integrin β4 expresszióját számos nem-kissejtes karcinóma sejtvonalban azonosították A, A, DG3de az egyetlen kissejtes karcinóma sejtvonalban AE2 nem volt jelen.

Megállapították továbbá, hogy a hörgők és a hörgőgyulladás epitéliuma gyenge és inkonzisztens integrin β4 expressziót mutatott, amely lokalizálódott az alsó membrán interfészhez. A tüdő laphámsejtes karcinómáiban az integrin β 4 expresszió intenzív és lokalizált a tumor-stroma interfészre.

Ebben neuroendokrin rák metszel vizsgálatban az integrin β4 expresszióját a tüdő nagysejtes karcinómáiban neuroendokrin rák metszel, de a neuroendokrin karcinómákban hiányzott. Patriarca és munkatársai azt is megállapították, hogy a hüvelyben lévő genitális szemölcsöket el kell távolítani normális hörgő epitéliumban az integrin β4 expressziója a sejtek bazális felületére lineárisan lokalizálódott.

Egy molekuláris profilalkotással végzett komplementer vizsgálatban az integrin β4-t a tüdő-méhsejtes karcinómákban az adenokarcinómákkal összehasonlítva felerősítették, és ezt immunhisztokémiai és in situ hibridizációval igazoltuk.